Genuttryck

När informationen som finns lagrad i en gen omvandlas till en produkt kallas det för att genen uttrycks. Produkten är ett protein eller ett RNA. En del gener uttrycks hela tiden i alla celler eftersom de kodar för proteiner som behövs till cellernas grundläggande funktioner. Andra gener uttrycks bara i vissa celler eller vid vissa tidpunkter. Genuttrycket regleras av epigenetiska förändringar och en grupp proteiner som heter transkriptionsfaktorer. Flera olika RNA reglerar också genuttryck, till exempel micro-RNA (miRNA) och small-interfering RNA (siRNA).

Genuttrycket kan vara högt eller lågt vilket avspeglar hur många mRNA-kopior av genen som bildas. I regel finns ett positivt samband mellan antal mRNA-molekyler och hur mycket protein som tillverkas. Variationer i genuttryck gör det möjligt att ha specialiserade celler som ser olika ut, har olika funktioner och som bygger upp olika organ och vävnader. Detta trots att alla celler i en individ innehåller samma DNA.

Illustration av några exempel på specialiserade celler., hjärtmuskelceller, röda blodkroppar, T-celler, muskelceller och nervceller.
Exempel på specialiserade celler. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

Transkriptionsfaktorer styr uttrycket av en gen i samband med transkriptionen, när informationen i genen läses av och en arbetskopia i form av ett mRNA bildas. mRNA används sedan som en mall vid proteintillverkningen. Enzymet RNA-polymeras II är själva motorn under transkriptionen, men enzymet styrs av transkriptionsfaktorerna. Förenklat så kan de antingen hjälpa eller hindra enzymet att göra sitt jobb.

RNA-polymeras II (orange) rör sig över, och läser av, DNA (lila) samtidigt som det bygger upp en kopia i form av mRNA (röd). Transkriptionsfaktorer (ej på bild) styr när, och hur mycket mRNA som ska tillverkas.

Generella transkriptionsfaktorer styr många gener

För att en gen ska transkriberas krävs det att den först aktiveras. Det gör den med hjälp av en grupp generella transkriptionsfaktorer som är gemensamma för alla gener. Den här gruppen transkriptionsfaktorer ser till att DNA-strängarna separeras så att genen blir tillgänglig för att läsas av. De lockar även enzymet RNA-polymeras II att binda till genens promotor och starta transkriptionen.

Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttrycket

Det finns även specifika transkriptionsfaktorer som var och en styr uttrycket av en eller ett fåtal gener. De binder vanligtvis längre ifrån genen, i icke-kodande DNA-sekvenser som kallas reglerande element. En specifik transkriptionsfaktor kan vara en aktivator och främja transkriptionen, och till exempel hjälpa RNA-polymeraset att binda till promotorn. Den kan också vara en repressor och hindra transkriptionen om det till exempel sitter i vägen för RNA-polymeraset. Specifika transkriptionsfaktorer finjusterar genuttrycket och samverkar ofta i stora nätverk där ”summan” av aktivatorer och repressorer ger det totala genuttrycket.

Illustration som exemplifierar hur specifika transkriptionsfaktorer kan fungera.
Specifika transkriptionsfaktorer justerar genuttrycket när de binder till reglerande element. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

Genuttrycket anpassas till miljön

Vilka gener som uttrycks beror på signaler som cellen mottar. Signalerna kan uppstå inne i cellen, komma från närliggande celler eller genereras av förändringar i miljön som omger cellen och organismen. På så sätt kan cellen i realtid anpassa sina uppgifter och vilka proteiner som tillverkas till en rådande situation.

Signalerna som cellen tar emot omvandlas till att transkriptionsfaktorer aktiveras. Det i sin tur leder till att uttrycket av en eller flera gener förändras. Signalerna blir som en beställning av vilka proteiner som behövs, och transkriptionsfaktorer verkställer beställningen.

Ett exempel på en signal som cellen kan motta från sin omgivning är när receptorer på ytan av en immuncell upptäcker ett antigen. Ett antigen kan till exempel komma från en bakterie som inte hör hemma i kroppen. Då skickas en signal in i cellen som fortplantas till en lång kedja av signaler. I slutet av signalkedjan aktiveras en transkriptionsfaktorer, som stimulerar uttrycket av ett flertal gener som ingår i immunförsvaret. När generna uttrycks tillverkas proteiner som hjälper till att bekämpa bakterien.

Epigenetiska förändringar påverkar geners aktivitet

Epigenetik är ett begrepp som syftar på förändringar i genuttryck som inte är ett resultat av förändringar i DNA-sekvensen. Epi är grekiska och betyder ”på” eller ”över”, epigenetik är alltså något som är ”på genetiken”.

Rent konkret betyder en epigenetisk förändring att en kemisk förening fäster till DNA, eller till så kallade histonproteiner, och på så sätt påverkar genuttrycket. De kemiska förändringar som forskare vet mest om är metylering, acetylering och fosforylering. Av dessa tre verkar DNA-metylering vara den vanligast förekommande.

DNA-metylering tystar gener

Vid DNA-metylering fäster en eller flera metylgrupper (-CH3) vid DNA-molekylen. Det sker med hjälp av ett enzym som heter metyltransferas. Inför att en cell delar sig kopieras allt DNA och samtidigt kopieras dess metylerings-mönster. Hos ryggradsdjur är det vanligast att metylgrupperna fäster till kvävebasen cytosin (C) när den sitter bredvid guanin (G). Just den kombinationen är vanlig i promotorn av en gen. När enzymet RNA-polymeras II binder till en gens promotor startar transkriptionen. Transkriptionsfaktorer styr RNA-polymeraset och därmed hur högt genuttrycket ska vara, det vill säga hur mycket mRNA som ska bildas. Om promotorn är metylerad sitter metylgrupperna i vägen för både RNA-polymeraset och transkriptionsfaktorerna och genen uttrycks i regel inte alls, eller har ett lågt uttryck.

Illustration av DNA-metylering och histonmodifikation
DNA-metylering och histonmodifiering är exempel på epigenetiska förändringar som påverkar genuttrycket. Illustration och copyright: Gunilla Elam.

Histonmodifiering öppnar och stänger dörren till gener

En annan typ av epigenetisk förändring kallas histonmodifiering och går enklast att förstå om man tittar närmare på hur DNA packas ihop i kromosomer. Förutom DNA består kromosomerna främst av en sorts proteiner som heter histoner. DNA ligger virat runt histonerna. Ungefär 200 baspar DNA viras runt fyra histoner och bildar en enhet som heter nukleosom. Dessa snurras ihop till en tredimensionell struktur som kallas kromatin.

Histon-acetylering ger högre genuttryck

Liksom DNA kan histonerna metyleras. De kan också acetyleras och fosforyleras om en acetyl- eller fosfatgrupp binder till dem. Det resulterar i en epigenetisk förändring som ändrar kromatinet struktur och hur hårt packat det är. Om histoner acetyleras ger det ett löst packat kromatin. En gen som finns i ett område av DNA-molekylen där histoner har acetylerats, har ofta ett högt uttryck. Det beror på att genens promotor blir mer tillgänglig för RNA-polymeras II och de transkriptionsfaktorer som behövs för att starta transkriptionen. Om acetylgruppen släpper så binds DNA tätare kring histonerna igen och genuttrycket minskar.

Histon-metylering ger lägre genuttryck

Histon-metylering leder tvärtom till ett hårt packat kromatin och att DNA-molekylen blir mer otillgänglig. En gen i ett histon-metylerat område har därför ett lågt uttryck, eller inget alls. Om metylgrupperna släpper så binds DNA lite lösare kring histonerna och genuttrycket ökar. Hur fosforylering av histoner påverkar genuttrycket är mindre känt. Histommodifieringar gör så att paketeringen av kromatin, och därmed geners tillgänglighet för transkription, är en dynamisk process.