Ärftlighet och replikation

Långt innan kunskapen om DNA fanns märkte våra förfäder troligtvis att barn ärver egenskaper från sina föräldrar. På 1800-talet undersökte en österrikisk munk vid namn George Mendel hur egenskaper ärvs med studier av ärtor. Mendel fastslog genetiska principer och myntade begrepp som används än idag.

För att ärftlighet överhuvudtaget ska fungera så måste cellen kopiera DNA. Det kallas för replikation och sker varje gång inför att en cell delar sig. Kunskapen om DNA och hur det replikeras kom inte förrän ungefär 100 år efter att Mendel var verksam.

För att förstå hur egenskaper ärvs behövs kunskap om kromosomer. Vi människor har de flesta av våra gener förpackade i 46 kromosomer, 23 har ärvts från vardera förälder. Två och två bildar de 23 kromosomerna som ärvts från varje förälder homologa kromosompar som innehåller samma locus. Det innebär att alla har två varianter av gener som kallas för alleler. Det enda undantaget är könskromosomerna (X och Y) hos en man som inte homologa.

Illustration av ett homologt kromosompar

Två alleler vid samma locus bildar tillsammans en genotyp. Om två olika alleler bildar en genotyp så kallas det för en heterozygot (Aa), är allelerna istället likadana är det en homozygot (AA eller aa). Hos de ärtväxter som Mendel studerade låg en enda gen bakom blommornas färg. En heterozygot kunde då bestå av en allel som kodar för lila blommor och en allel som kodar för vita blommor.

De egenskaper som Mendel studerade var monogena och enkla vilket innebär att de styrs av en eller ett fåtal gener. Idag vet vi att de allra flesta egenskaper påverkas av fler gener – ibland även av faktorer i livsmiljön. Utan att känna till något om gener och kromosomer så listade Mendel ut att alla har två ”varianter” (alleler) av en ”faktor” (gen) och att vi ärver en ”variant” från vardera förälder. Mendel beskrev två principer om nedärvning som kallas för hans ärftlighetslagar:

  1. Lagen om segregeringAlleler segregerar slumpmässigt, vilket innebär att när haploida könsceller bildas så kan vilken som av de två allelerna hos en heterozygot förälder ingå i en specifik könscell.
  2. Lagen om oberoende nedärvning – Alleler på olika kromosomer nedärvs oberoende av varandra.

Enligt Mendels första lag om segregation så kombineras alleler från föräldrarna slumpmässigt i avkomman. Ändå är avkomman sällan en blandning av föräldrarna när man tittar på en egenskap i taget. Snarare kanske ögonfärg ärvs från mamma, gropen i hakan från pappa och så vidare. I sina studier av ärtor la Mendel också märke till detta – att vissa ”varianter” (alleler) var starkare än andra.

Dominanta tar över och recessiva viker undan

När Mendel korsade ärtväxter upptäckte han att vissa egenskaper försvann efter en generation. Han kallade den första korsningen för P (eng. parental ) och nästa generation för F1, generationen därefter för F2 och så vidare. F står för filial som syftar på avkomma. När han korsade en ärtväxt med lila blommor med en ärtväxt som hade vita blommor, kunde han observera att alla ärtväxter i nästa generation (F1) fick lila blommor. Om Mendel avslutat sina försök i det steget så skulle han nog dragit slutsatsen att egenskapen vita blommor försvann. Men när han lät växter i F1 generationen korsas med varandra upptäckte han att vita blommor dök upp igen i F2 generationen. Eftersom Mendel gjorde många försök och skrev noggranna anteckningar kunde han räkna ut att tre fjärdedelar av alla avkommor i generation F2 hade lila blommor och en fjärdedel hade vita blommor.

Fenomenet som Mendel observerade beror på att vissa alleler ”tar över” och är de enda som kommer till uttryck och påverkar fenotypen. Mendel kallade därför dessa alleler dominanta. Andra alleler ”viker undan” för den dominanta och Mendel kallade dem recessiva. Hos ärtväxterna är allelen som ger lila blommor dominant och den som ger vita blommor är recessiv. En dominant allel skrivs ofta med en stor bokstav och en recessiv med en liten. Om en dominant och en recessiv allel tillsammans bildar en genotyp kommer bara den dominanta allelen att påverkar individens fenotyp, det vill säga utfallet – det som går att observera (eller mäta).

För att en recessiv allel ska uttryckas i fenotypen så måste genotypen bestå av två likadana alleler. Den måste alltså vara homozygot, som skrynklig/skrynklig (rr) i korsningsschemat nedan. Även om inte en recessiv allel kommer till uttryck utan överskuggas av en dominant, så är individen bärare av allelen som kan ärvas vidare till nästa generation. I vissa fall är allelerna jämnstarka och ingen allel tar över. De kallas då för ko-dominanta. Ett exempel på det är blodgrupp A och B hos människa. Om en person är heterozygot för blodgrupp A och B så får hen blodgrupp AB.

Illustration av ett Mendelskt korsningsschema.
Ett Mendelskt korsningsschema över gulärtans egenskaper slät yta och skrynklig yta. Den allel som ger ärtan en slät yta är dominant och skrivs ”R”, medan allelen för skrynklig yta är recessiv och skrivs ”r”. I exemplet är båda ärt-föräldrarna heterozygoter (Rr) vilket kan leda till tre olika allel-kombinationer hos avkomman: RR, Rr och rr. Endast en fjärdedel av avkomman förväntas bli skrynklig (rr) eftersom ”r” är en recessiv allel och därför behöver genotypen vara i homozygot form för att uttryckas. Illustration och copyright: Gunilla Elam

Nya egenskaper till följd av oberoende nedärvning

Med så kallade dihybrida korsningar av ärtor, upptäckte Mendel att två egenskaper nedärvas oberoende av varandra. Nu vet vi att det sker om allelerna som kodar för de olika egenskaperna sitter på olika kromosomer. Sitter de på samma kromosom, kommer de alltid ärvas tillsammans. Om allelerna som kodar för två olika egenskaper sitter på olika kromosomer.

Ett Mendelskt korsningsschema som visar hur oberoende nedärvning fungerar .
Oberoende nedärvning. Ett Mendelskt korsningsschema över två egenskaper hos gulärtans. Den ena är hur ytan ser ut, om den är slät (R) eller skrynklig (r), Den andra är ärtans färg, om den är gul (G) eller grön (g). Den allel som är dominant och skrivs med stor bokstav och den recessiva allelen med liten. I exemplet är båda ärt-föräldrarna homozygoter för båda egenskaperna (GGRR och ggrr) vilket leder till att alla avkommor (F1 generation) blir heterozygoter (GgRr). Om heterozygoterna får avkomma (eller självpollinerar) uppstår ett mönster med nya kombinationer av alleler som ger släta gröna och skrynkliga gula i F2 generationen. Dessa egenskaper fanns inte hos vare sig föräldragenerationen eller F1 generationen. Illustration och copyright: Gunilla Elam

Från Mendels ärftlighetsprinciper har vi lärt oss att dominanta alleler generellt sett alltid kommer till uttryck och är möjliga att observera, medan recessiva bara gör det i homozygot form. Kunskapen om hur enskilda egenskaper ärvs från föräldrar till avkomma är viktig inom många områden. Ett exempel är medicinsk genetik, där forskare vill förstå vilka gener och mutationer som orsakar ärftliga sjukdomar hos människor och hur de överförs från föräldrar till barn. I texten nedan ligger fokus på människor och exemplen kommer från medicinsk genetik, men principerna är desamma också inom andra områden.

Mutationer i könsceller ärvs

Varje nytt växt- eller djurliv startar med en sammansmältning av könsceller som hos människor utgörs av en äggcell och en spermie. En förutsättning för att en mutation ska gå i arv är därför att den finns i könscellerna hos den ena eller båda föräldrarna. Mutationer kan också uppstå i somatiska celler under en livets gång men ärvs i regel inte vidare till nästa generation.

Hur en mutation går i arv beror på om den uppstått i en gen som finns på någon av de autosomala kromosomerna eller könskromosomerna, eller i det DNA som finns i mitokondrierna. Om mutationen kommer till uttryck och bidrar till fenotypen beror också på om den är dominant eller recessiv. Vi människor har det mesta av vårt DNA och våra gener i 23 par kromosomer som finns i cellkärnan. En kromosom i varje par har ärvts från vardera förälder. Ett mindre antal gener finns också i vårt mitokondrie-DNA som alltid ärvs från mamman.

Av våra 23 kromosompar utgörs ett par av Könskromosomer (allosomer). De andra 22 kromosomparen kallas för autosomala kromosomer eller autosomer. Hos kvinnor är könskromosomerna XX och hos män XY. Till skillnad från andra kromosompar är generna på X och Y inte samma. Det innebär att män bara har en kopia av de gener som sitter på varje könskromosom.

Autosomal nedärvning

När en monogen sjukdom benämns som autosomal så betyder det att den sjukdomsalstrande mutationen finns i en gen på en autosomal kromosom, alltså inte en könskromosom. Hur autosomala sjukdomar överförs från föräldrar till barn är ofta lättöverskådligt. De följer ett enkelt nedärvningsmönster beroende på om den sjukdomsalstrande allelen är dominant eller recessiv.

En illustration av hur en autosomal dominant och en autosomal recessiv sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en autosomalt dominant och en autosomalt recessiv sjukdom. Illustration och copyright: Gunilla Elam

X-bunden nedärvning

När en monogen sjukdom benämns som X-bunden så betyder det att den sjukdomsalstrande mutationen finns i en gen på könskromosom X. Y-bundna sjukdomar är mycket ovanliga eftersom Y-kromosomen endast innehåller ett fåtal gener. X-bundna sjukdomar följer ett annat nedärvningsmönster än de autosomala, beroende på om barnet är en flicka eller pojke, och om den sjukdomsalstrande allelen är dominant eller recessiv.

En illustration av hur en X-bunden dominant sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en X-bunden dominant sjukdom.
Illustration och copyright: Gunilla Elam

Eftersom kvinnor har två X-kromosomer löper de en dubbelt så stor risk att ärva en X-bunden dominant sjukdom. Om sjukdomen däremot är X-bunden och recessiv löper män större risk att drabbas. Det beror på att kvinnor kan ha en ”frisk” genkopia på den andra X-kromosomen som kompenserar för den muterade allelen som ger sjukdom – vilket inte män har.    

En illustration av hur en X-bunden autosomal recessiv sjukdom nedärvs.
Ärftlighetsmönster för en X-bunden recessiv sjukdom.
Illustration och copyright: Gunilla Elam

De flesta sjukdomar som är bundna till gener på könskromosomerna är recessiva. En man som har en X-bunden recessiv sjukdom kommer alltid att överföra den till sin dotter som ärver pappans enda X-kromosom, men aldrig till sin son eftersom sonen ärver pappans Y-kromosom. En kvinna som har en X-bunden recessiv sjukdom löper en 50% risk att överföra sjukdomen till sina barn.

Exempel på ärftliga sjukdomar

I tabellen nedan ges exempel på några olika genetiska sjukdomar och hur de nedärvs.

ÄrftlighetsmönsterAntal alleler som krävs för att sjukdomen ska utvecklasSjukdomens
förekomst
Exempel
Autosomal dominantEnLika vanlig hos män och kvinnor och syns i varje generationHuntington´s sjukdom
Autosomal recessivTvå  Lika vanlig hos män som hos kvinnor men syns vanligtvis inte i varje generationSickelcellanemi
X-bunden dominantEn  Vanligare hos kvinnor*Hypofosfatemisk rakit
X-bunden recessivTvå hos kvinnor, en hos mänVanligare hos män*Blödarsjuka (hemofili A)
Mitokondriell nedärvningEndast moderns gener går i arvLika vanlig hos män och kvinnorAlpers sjukdom

Sedan Mendels tid har det stått klart att det finns faktorer inne i cellen som styr hur egenskaper ärvs. Dessa faktorer måste innehålla all information som behövs för att bygga upp en fungerande organism. Dessutom måste faktorerna ha förmågan att kopiera informationen så att nya celler med samma information kan bildas, och för att informationen ska kunna gå i arv till nästa generation.

I mitten på 1900-talet kom det stora genombrottet när DNA fastslogs vara ”ärftlighetens molekyl”. Flera forskares arbete ledde fram till upptäckten av DNA-molekylens struktur och hur den kopieras (replikeras), bland andra Francis Crick, James Watson, Maurice Wilkins och Rosalyn Franklin. De tre första belönades år 1962 med Nobelpriset för sina insatser som ledde till att den moderna molekylärbiologins era tog fart.

Allt DNA kopieras inför varje celldelning

De flesta eukaryota celler delar sig många gånger under sin livscykel. Det gör att en organism kan skapas, växa och under hela livet förnya gamla eller förstörda celler. Inför varje celldelning kopieras allt DNA och alla kromosomer dubbleras, i cellen så att alla celler har en egen kopia av genomet. För oss människor innebär det att sex miljarder baspar kopieras varje gång en somatisk cell delas. Processen där DNA kopieras kallas för DNA-replikation.

Illustration av hur DNA-replikation går till.
Motorn när DNA kopieras är enzymet DNA-polymeras som med fria nukleotider bygger upp kopior av de två DNA-stängarna. Illustration och copyright: Gunilla Elam

Många enzymer är inblandade

DNA-replikation sker i många steg i ett komplicerat samspel mellan olika enzymer:

  1. Den dubbla DNA-strängen öppnas ungefär som ett blixtlås med hjälp av enzymet helikas så att nukleotiderna (C,T,A,G) går att läsa och kopiera. Stabiliserande proteiner som fäster vid varje sträng ser till att de inte klistrar ihop sig igen.
  2. Ett annat enzym som heter primas lägger till en liten RNA-sekvens (som på engelska kallas primer) på de nu enkla DNA-strängarna som markerar startpunkten för kopieringen.
  3. Från den satta startpunkten börjar ett tredje enzym, DNA-polymeras att tillverka en ny DNA-sekvens. Byggstenarna är fria nukleotider som finns i cellkärnan. Med basparning (A binder till T, och C binder till G) blir de nya DNA-sekvenserna en exakt kopia av den andra strängen i dubbelspiralen.
  4. Inflätat i den nya DNA-sekvensen finns nu små bitar av RNA kvar från de primers som fungerat som startpunkter. För att justera detta glider ett nytt DNA-polymeras över sekvensen och byter ut RNA till DNA (alla uracil byts till tymin).
  5. För att sekvensen ska vara jämn klistrar enzymet ligas igen alla eventuella hack.   

Bakterier förökar genom delning och kopierar då DNA

När en organism som bara består av en enda prokaryot cell förökar sig så delar den sig helt enkelt i två. Bakterier är exempel på encelliga prokaryota organismer. Delningen är en form av asexuell förökning som kallas binär fission. Precis som inför varje celldelning i en flercellig eukaryot organism kopieras allt DNA så att alla bakterier får en kopia av genomet.

Till skillnad från en flercellig eukaryot organism så består en bakteries genom av en enda cirkulär kromosom som inte är omsluten av en cellkärna. Replikationen hos en bakterie sköts också av enzymer och startar på en förutbestämd plats på kromosomen som kallas för ori. I takt med att en ny kopia tillverkas rör sig de två ori-ändarna i var sin riktning i bakteriecellen som också blir allt längre. När kopieringen är färdig påbörjas själva celldelningen och en kopia av kromosomen hamnar då i varje cell.

Illustration av hur bakterier delar sig genom binär fission.
Bakterier delar sig via binär fission.